• • • • • 1. 1. انتخاب فولیکول غالب

تبدیل موفقیت‌آمیز به یک فولیکول غالب توسط استروژن، نشانگر انتخاب فولیکولی است که قرار است در تخمک‌گذاری شرکت کند. به جز موارد نادر، تنها یک فولیکول به مرحله‌ی تخمک‌گذاری می‌رسد. فرایند انتخاب فولیکول تا اندازه‌ی زیادی مرهون دو عملکرد استروژن است: ۱) تعامل موضعی بین استروژن و FSH در داخل فولیکول؛ و ۲) تأثیر استروژن بر روی ترشح FSH از هیپوفیز. در حالی که استروژن یک اثر مثبت را بر روی فعالیت FSH در داخل فولیکول در حال بلوغ اعمال می‌کند، ارتباط پس‌خوراند منفی آن با FSH در سطح هیپوتالاموس – هیپوفیز باعث برداشته شدن چتر حمایتی گنادوتروپین‌ها از روی سایر فولیکول‌های کم‌تر تکامل یافته می‌شود (Mortola et al., 1992). افت سطح FSH باعث کاهش فعالیت آروماتازی وابسته به FSH می‌شود. این امر باعث محدودشدن تولید استروژن در فولیکول‌هایی می‌شود که رشد کم‌تری کرده‌اند. حتی اگر فولیکول‌های کوچکتر، یک محیط استروژنی را نیز ایجاد کنند، افت سطح FSH باعث مختل شدن تکثیر و عملکرد سلول‌های گرانولوزا شده و موجب تبدیل محیط استروژنی به محیط آندروژنی می‌گردد. به این ترتیب افت سطح FSH باعث القای آترزی برگشت‌ناپذیر فولیکول می‌شود. در واقع نخستین اتفاق در فرایند آترزی، کاهش تعداد گیرنده‌های FSH در لایه گرانولوزا می‌باشد (Xiao et al., 1992).
از دست رفتن اووسیت‌ها (و فولیکول‌ها) طی فرایند آترزی، حاصل تغییر در بسیاری از فاکتورهاست. قطعاً تحریک و محرومیت از گنادوتروپین‌ها در این قضیه نقش مهمی دارد، اما استروئیدهای تخمدانی و فاکتورهای اتوکرین – پاراکرین نیز در این فرایند دخالت دارند. پیامد این تغییرات نامطلوب، آترزی است که طی فرایندی به نام آپوپتوز به وقوع می‌پیوندد. نخستین علامت آترزی، تغییر در mRNAهای مورد نیاز برای ساخت پروتئین‌های سلولی حفظ‌کننده‌ی یک‌پارچگی فولیکول است. این نوع مرگ طبیعی، فرایندی فیزیولوژیک بوده و با مرگ پاتولوژیک سلول‌ها طی نکروز فرق دارد. به محض آن که سلول‌ها وارد فرایند آپوپتوز شدند، پاسخ آن‌ها به FSH توسط فاکتورهای رشد موضعی تغییر می‌کند. TNF (که توسط سلول‌های گرانولوزا تولید می‌شود) به جز در فولیکول غالب، مانع از تحریک ترشح استرادیول توسط FSH می‌شود. بین بیان TNF و تحریک سلول‌های گرانولوزا توسط گنادوتروپین‌ها، یک ارتباط معکوس وجود دارد. به این ترتیب، به موازات آن که فولیکول موفق (غالب) پاسخ خود را به گنادوتروپین‌ها افزایش می‌دهد، تولید TNF وسط آن کاهش می‌یابد. در فولیکول‌هایی که نمی‌توانند به گنادوتروپین‌ها پاسخ دهند، تولید TNF افزایش می‌یابد؛ این امر، مرگ آن‌ها را تسریع می‌کند (Mason et al., 1985؛ Kaiser et al., 1992).

(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

در روز پنجم چرخه‌ی قاعدگی می‌توان نوعی عدم تقارن را در سطح استروژن خون وریدی خارج شده از تخمدان‌ها (که بیانگر عدم تقارن در تولید استروژن توسط تخمدان است) مشاهده نمود. این امر نشان‌دهنده‌ی ظهور فولیکول غالب است. روز ۵ چرخه، متناظر با افت تدریجی سطح FSH در اواسط فاز فولیکولار است. این عدم تقارن پیش از افزایش قطری که نشانه‌ی ظهور فیزیکی فولیکول غالب است مشاهده می‌شود. این زمان، دوره‌ای حیاتی در چرخه است. چنانچه استروژن اگزوژن حتی پس از انتخاب فولیکول غالب تجویز شود، رشد و نمو فولیکول (قبل از تخمک‌گذاری) متوقف شده و فولیکول به دنبال کاهش سطح FSH به زیر سطح نگهدارنده، دچار آترزی می‌گردد. از آنجایی که فولیکول‌های کوچکتر وارد فرایند آترزی شده‌اند، از دست رفتن فولیکول غالب طی این دوره‌ی زمانی، مستلزم شروعی دوباره و فراخوانی دسته‌ای دیگر از فولیکول‌های پیش انترال است (Rivier et al., 1986).
پس‌خوراند منفی استروژن بر روی FSH، رشد تمام فولیکول‌ها را به جز فولیکول غالب مهار می‌کند. فولیکول انتخاب شده همچنان وابسته به FSH در پلاسما، رشد خود را پیش از تخمک‌گذاری کامل کند. به این ترتیب، فولیکول غالب باید از پیامدهای سرکوب FSH (که حاصل تولید رو به افزایش استروژن توسط خود فولیکول است) بگریزد. فولیکول غالب دارای دو مزیت قابل توجه است: ۱) شمار بیش‌تر گیرنده‌های FSH (که در پی تکثیر سلول‌های گرانولوزا که با سرعتی بیش از سایر فولیکول‌ها تکثیر می‌شوند، حاصل می‌شود؛ و ۲) تقویت فعالیت FSH (به دلیل غلظت بالای استروژن داخل فولیکولی که از پیامدهای مولکول‌های اتوکرین – پاراکرین موضعی است). به این ترتیب فولیکول غالب نسبت به FSH حساس‌تر است، و تا هنگامی که حداقل طول مدت تماس با FSH، از ابتدا فراهم باشد، تکامل فولیکول غالب ادامه می‌یابد. به این ترتیب عامل محرک آروماتیزاسیون (FSH) می‌تواند حفظ شود، حال آن که در همین زمان، FSH از سایر فولیکول‌هایی که کم‌تر تکامل یافته‌اند دریغ می‌شود. بدین سان به موازات افزایش سطح استروژن، موج آترزی در میان فولیکول‌های کوچک‌تر مشاهده می‌گردد (Buckler et al., 1989).
ایجاد جمعیت بزرگ‌تری از سلول‌های گرانولوزا با رشد بیش‌تر عروق لایه‌ی تکا همراه است. در حوالی روز نهم چرخه، ساختار عروقی لایه‌ی تکای فولیکول غالب، دو برابر سایر فولیکول‌های انترال است. بدین وسیله این امکان فراهم می‌شود که گنادوتروپین‌ها به طور ترجیحی به فولیکول غالب تحویل شوند. به این ترتیب فولیکول غالب پاسخ‌دهی به FSH را حفظ کرده و علی‌رغم کاهش سطح گنادوتروپین‌ها، به رشد و فعالیت خود ادامه می‌دهد (Filicori et al., 1986؛ Magoffin, 1991).
به منظور پاسخ به صعود هورمون‌ها در هنگام تخمک‌گذاری و تبدیل موفقیت‌آمیز به جسم زرد، سلول‌های گرانولوزا باید دارای گیرنده‌های LH باشند. FSH، تشکیل گیرنده‌های LH بر روی سلول‌های گرانولوزای فولیکول‌های انترال بزرگ را القا می کند. در این جا نیز استروژن و پپتیدهای اتوکرین – پاراکرین موضعی (در نخستی‌ها) به عنوان هماهنگ ‌کننده‌های اصلی عمل می‌کنند. با افزایش غلظت استروژن در داخل فولیکول، FSH کانون اثر خود را از تنظیم افزایش گیرنده خود به تولید گیرنده‌های LH تغییر می‌دهد. قابلیت تداوم پاسخ‌دهی علی‌رغم کاهش سطح FSH و همچنین وجود محیطی با غلظت بالای استروژن موضعی در فولیکول غالب، شرایط بهینه را برای تولید گیرنده‌های LH فراهم می‌آورد. LH می‌تواند تولید گیرنده‌های خود را در سلول‌های گرانولوزای تحریک‌شده توسط FSH القا نماید، اما مکانیسم اصلی شامل تحریک توسط FSH و تقویت به‌وسیله استروژن است. نقش استروژن فراتر از سینرژیسم و تقویت اثر FSH است؛ وجود استروژن الزامی است (Evans et al., 1992).

• • • • • 1. 1. فولیکول پیش تخمک‌گذاری

سلول‌های گرانولوزای فولیکول پیش‌تخمک‌گذاری بزرگ‌شده و دارای انکولوزیون‌های لیپیدی^[۷۹] می‌شوند، حال آن که لایه تکا واکوئله شده و دارای عروق زیادی می‌شود؛ این وضعیت به فولیکول پیش تخمک‌گذاری، یک نمای پرخون می‌دهد. اووسیت وارد فرایند میوز شده و به پایان تقسیم کاهشی (Reduction division) خود نزدیک می‌شود. با نزدیک شدن به زمان بلوغ، فولیکول پیش‌تخمک‌گذاری مقادیر بیش‌تری استروژن تولید می‌کند. در اواخر فاز فولیکولار، سطح استروژن ابتدا به آهستگی بالا می‌رود، سپس این افزایش شتاب گرفته و سطح استروژن حدود ۲۴ تا ۳۶ ساعت پیش از تخمک‌گذاری به اوج می‌رسد. فوران LH هنگامی آغاز می‌گردد که سطح استرادیول به بالاترین میزان خود برسد. فوران LH ضمن آن‌که فولیکول انتخاب شده را برای تخمک‌گذاری تحریک می‌کند، سرنوشت فولیکول‌های باقی‌مانده را نیز تعیین می‌کند. در فولیکول‌های باقی‌مانده (که دارای سطح پایین‌تری از استروژن و FSH هستند)، LH باعث غلبه بیش از پیش آندروژن می‌شود (Zelinski- Wooten et al., 1993).
LH از طریق گیرنده‌های خود، لوتئینیزه شدن سلول‌های گرانولوزای فولیکول غالب را تحریک می‌کند؛ این فرایند به تولید پروژسترون منجر می‌شود. گیرنده LH به محض تولید، ادامه‌ی رشد سلول‌ها را مهار کرده و انرژی سلول ‌را معطوف به استروئیدوژنز می‌کند (IGF این فعالیت را تقویت می‌کند). در حوالی روز ۱۰ چرخه، می‌توان افزایش سطح پروژسترون را در خون وریدی خارج شده از تخمدان حاوی فولیکول پیش‌تخمک‌گذاری مشاهده نمود. این افزایش اندک اما پراهمیت، از نظر فیزیولوژیک در تولید پروژسترون در دوره‌ی پیش از تخمک‌گذاری اهمیت بسیار زیادی دارد. پیش از این زمان، سطح خونی پروژسترون حاصل تولید پروژسترون توسط غده‌ی آدرنال است. در دوره‌ی پیش از تخمک‌گذاری، گیرنده‌های پروژسترون به تدریج بر روی سلول‌های گرانولوزای فولیکول غالب پدیدار می‌شوند. از گذشته این عقیده وجود داشته است که گیرنده‌های پروژسترون در پاسخ به استروژن و از طریق یک مکانیسم وابسته به گیرنده‌ی استروژن بیان می‌شوند؛ اما این‌گونه نیست. طی مطالعه‌ی میمون‌ها، شواهدی قوی به دست آمده‌اند که نشان می‌دهند LH، بیان گیرنده‌های پروژسترون را در سلول‌های گرانولوزا تحریک می‌کند. نتایج بررسی‌های آزمایشگاهی سلول‌های انسانی نشان می‌دهند که سطح پروژسترون و بیان گیرنده‌های پروژسترون در دوره‌ی پیش از تخمک‌گذاری مستقیماً میتوز را در سلول‌های گرانولوزا مهار می‌کند. احتمالاً علت آن که تکثیر سلول‌های گرانولوزا به محض پیدایش گیرنده‌های LH بر روی این سلول‌ها دچار محدودیت می‌شود، همین مسئله است (Zelinski-Wooten et al., 1994).
پروژسترون، پاسخ پس‌خوراندی مثبت به استروژن را طی دو الگوی وابسته به زمان و وابسته به دوز، تحت تاثیر قرار می‌دهد. چنانچه پروژسترون زمانی تجویز شود که استروژن کافی فراهم باشد، می‌تواند با اثر مستقیم بر روی هیپوفیز باعث تسهیل پاسخ پس‌خوراندی مثبت به استروژن شود. اگر سطح استرادیول از حد آستانه پایین‌تر باشد، پروژسترون می‌تواند مشخصاً باعث صعود سطح LH شود. به این ترتیب با تجویز پروژستین^[۸۰] در زنانی که دچار آمنوره و عدم تخمک‌گذاری هستند، گاه در کمال تعجب تخمک‌گذاری شروع می‌شود. چنانچه پروژسترون پیش از محرک استروژنی یا در دوزهای بالا (که منجر به ایجاد سطوح خونی بالای ۲ نانوگرم در میلی‌لیتر شود) تجویز گردد، فوران LH در اواسط چرخه مهار می‌شود (Pellicer et al., 1991).
سطوح نسبتاً پایین پروژسترون که از فولیکول در حال رسیدن سرچشمه می‌گیرد، در هماهنگ‌سازی دقیق فوران هورمون‌ها در اواسط چرخه نقش دارد. پروژسترون علاوه بر این که دارای اثر تسهیل‌کنندگی بر روی LH است، در اواسط چرخه نقش مهمی در فوران FSH دارد. این اثر پروژسترون را می‌توان به عنوان گامی دیگر برای اطمینان از تکمیل اثر FSH بر روی فولیکول دانست (به‌ویژه اطمینان از این که مجموعه‌ای کامل از گیرنده‌های LH در لایه گرانولوزا وجود داشته باشد). در برخی شرایط آزمایشگاهی، افزایش سطح استرادیول می‌تواند به تنهایی باعث فوران همزمان FSH و LH شود؛ این یافته نشان می‌دهند که پروژسترون به طور قطع، اثر استرادیول را تقویت می‌کند، اما ممکن است وجود آن ضروری نباشد. با این حال، متوقف ساختن سنتز پروژسترون در اواسط چرخه یا مهار عملکرد آن در میمون‌ها باعث مختل شدن فرایند تخمک‌گذاری و لوتئیتزاسیون می‌شود. استروژن و پروژسترون برای ایجاد این اثرات، نیازمند وجود و عملکرد مداوم GnRH هستند (Hild-Pelito et al., 1988).